РОЛЬ ОЦЕНКИ PD-L1 В АСПЕКТЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ КЛАССИФИКАЦИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Цель исследования – проанализировать и обобщить сведения о перспективах использования и значении экспрессии pd-l1 при различных молекулярных подтипах колоректального рака.

Материал и методы. Выполнен анализ современных литературных данных,  опубликованных в ведущих рецензируемых журналах в российских и международных  базах научного цитирования medline, cochrane library, elibrary, pubmed. Из 201 проанализированного источника 47 были использованы для подготовки настоящего  обзора.

Результаты. Описываются особенности молекулярно-генетической классификации колоректального рака, даются ключевые характеристики каждого из молекулярных субтипов карцином этой локализации. Значительное внимание уделено молекулярным механизмам анти- pd-1/pd-l1-терапии, обозначены основные проблемы, связанные со стандартизацией методов патоморфологической оценки экспрессии этого маркера и с трудностями ее интерпретации и учета при колоректальных карциномах.

Заключение. Анализ литературы выявил ряд проблем, связанных с оценкой pd-l1 экспрессии при колоректальном раке, в частности отсутствие общепризнанных методик интерпретации результатов исследования и стандартизации методов  патоморфологической диагностики злокачественных опухолей этой локализации. Необходимость дальнейших научных исследований в этих направлениях является  очевидной и перспективной, поскольку позволит внедрить в широкую клиническую практику молекулярно-генетическую классификацию колоректальных карцином и персонифицировать подход к терапии пациентов с этой патологией.

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov; 68(6): 394–424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Ferlay J., Ervik M., Lam F., Colombet M., Mery L., Piñeros M., Znaor A., Soerjomataram I., Bray F. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. [cited 05 October 2018]. URL: https://gco.iarc.fr/today/.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). М., 2019. 250 c.

4. Meyerhardt J., Saunders M., Skarin A.T. Colorectal Cancer. DanaFarber Cancer Institute Handbook Series; 2007. 160 p.

5. Bartoş A., Bartoş D., Szabo B., Breazu C., Opincariu I., Mironiuc A., Iancu C. Recent achievements in colorectal cancer diagnostic and therapy by the use of nanoparticles. Drug Metab Rev. 2016; 48(1): 27–46. doi: 10.3109/03602532.2015.1130052.

6. Федянин М.Ю., Болотина Л.В., Гладков О.А., Глебовская В.В., Гордеев С.С., Карачун А.М., Козлов Н.А., Мамедли З.З., Подлужный Д.В., Проценко С.А., Рыбаков Е.Г., Рыков И.В., Самсонов Д.В., Сидоров Д.В., Трякин А.А., Цуканов А.С., Черных М.В., Шелыгин Ю.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака прямой кишки. Злокачественные опухоли: практические рекомендации RUSSCO. 2019; 3s2(9): 365–410. doi: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-365-410.

7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Colon Cancer V.4.2020. National Comprehensive Cancer Network; 2020. 188 p.

8. Dosset M., Vargas T.R., Lagrange A., Boidot R., Végran F., Roussey A., Chalmin F., Dondaine L., Paul C., Lauret Marie-Joseph E., Martin F., Ryffel B., Borg C., Adotévi O., Ghiringhelli F., Apetoh L. PD-1/PD-L1 pathway: an adaptive immune resistance mechanism to immunogenic chemotherapy in colorectal cancer. Oncoimmunology. 2018 Mar 15; 7(6): e1433981. doi: 10.1080/2162402X.2018.1433981.

9. Kim J.H., Park H.E., Cho N.Y., Lee H.S., Kang G.H. Characterisation of PD-L1-positive subsets of microsatellite-unstable colorectal cancers. Br J Cancer. 2016 Aug 9; 115(4): 490–6. doi: 10.1038/bjc.2016.211.

10. Kalyan A., Kircher S., Shah H., Mulcahy M., Benson A. Updates on immunotherapy for colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2018 Feb; 9(1): 160–169. doi: 10.21037/jgo.2018.01.17.

11. Guinney J., Dienstmann R., Wang X., de Reyniès A., Schlicker A., Soneson C., Marisa L., Roepman P., Nyamundanda G., Angelino P., Bot B.M., Morris J.S., Simon I.M., Gerster S., Fessler E., De Sousa E., Melo F., Missiaglia E., Ramay H., Barras D., Homicsko K., Maru D., Manyam G.C., Broom B., Boige V., Perez-Villamil B., Laderas T., Salazar R., Gray J.W., Hanahan D., Tabernero J., Bernards R., Friend S.H., Laurent-Puig P., Medema J.P., Sadanandam A., Wessels L., Delorenzi M., Kopetz S., Vermeulen L., Tejpar S. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015 Nov; 21(11): 1350–6. doi: 10.1038/nm.3967.

12. Singh M.P., Rai S., Pandey A., Singh N.K., Srivastava S. Molecular subtypes of colorectal cancer: an emerging therapeutic opportunity for personalized medicine. Genes Diseases. 2019; 1–14. doi: 10.1016/j.gendis.2019.10.013.

13. Dienstmann R., Vermeulen L., Guinney J., Kopetz S., Tejpar S., Tabernero J. Consensus molecular subtypes and the evolution of precision medicine in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2017; 17(4): 268. doi: 10.1038/nrc.2017.24.

14. Hao Y.H., Lafita-Navarro M.C., Zacharias L., Borenstein-Auerbach N., Kim M., Barnes S., Kim J., Shay J., DeBerardinis R.J., Conacci-Sorrell M. Induction of LEF1 by MYC activates the WNT pathway and maintains cell proliferation. Cell Commun Signal. 2019 Oct; 17(1): 129. doi: 10.1186/s12964-019-0444-1.

15. Isella C., Terrasi A., Bellomo S.E., Petti C., Galatola G., Muratore A., Mellano A., Senetta R., Cassenti A., Sonetto C., Inghirami G., Trusolino L., Fekete Z., De Ridder M., Cassoni P., Storme G., Bertotti A., Medico E. Stromal contribution to the colorectal cancer transcriptome. Nat Genet. 2015 Apr; 47(4): 312–9. doi: 10.1038/ng.3224.

16. Dunne P.D., McArt D.G., Bradley C.A., O’Reilly P.G., Barrett H.L., Cummins R., O’Grady T., Arthur K., Loughrey M.B., Allen W.L., McDade S.S., Waugh D.J., Hamilton P.W., Longley D.B., Kay E.W., Johnston P.G., Lawler M., Salto-Tellez M., Van Schaeybroeck S. Challenging the Cancer Molecular Stratification Dogma: Intratumoral Heterogeneity Undermines Consensus Molecular Subtypes and Potential Diagnostic Value in Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2016; 22(16): 4095–104. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0032.

17. Francisco L.M., Sage P.T., Sharpe A.H. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunol Rev. 2010; 236: 219–42. doi: 10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x.

18. Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008; 26: 677–704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.

19. Greenwald R.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. The B7 family revisited. Annu Rev Immunol. 2005; 23: 515–48. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115611.

20. Okazaki T., Honjo T. The PD-1-PD-L pathway in immunological tolerance. Trends Immunol. 2006 Apr; 27(4): 195–201. doi: 10.1016/j.it.2006.02.001.

21. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252–64. doi: 10.1038/nrc3239.

22. Ju X., Zhang H., Zhou Z., Wang Q. Regulation of PD-L1 expression in cancer and clinical implications in immunotherapy. Am J Cancer Res. 2020; 10(1): 1–11.

23. Casey S.C., Tong L., Li Y., Do R., Walz S., Fitzgerald K.N., Gouw A.M., Baylot V., Gütgemann I., Eilers M., Felsher D.W. MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1. Science. 2016 Apr 8; 352(6282): 227–31. doi: 10.1126/science.aac9935.

24. Chen N., Fang W., Lin Z., Peng P., Wang J., Zhan J., Hong S., Huang J., Liu L., Sheng J., Zhou T., Chen Y., Zhang H., Zhang L. KRAS mutation-induced upregulation of PD-L1 mediates immune escape in human lung adenocarcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2017 Sep; 66(9): 1175–87. doi: 10.1007/s00262-017-2005-z.

25. Sun C., Mezzadra R., Schumacher T.N. Regulation and Function of the PD-L1 Checkpoint. Immunity. 2018 Mar 20; 48(3): 434–452. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.014.

26. Shi Y. Regulatory mechanisms of PD-L1 expression in cancer cells. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(10): 1481–89. doi: 10.1007/s00262-018-2226-9.

27. Mino-Kenudson M. Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) expression by immunohistochemistry: could it be predictive and/or prognostic in non-small cell lung cancer? Cancer Biol Med. 2016 Jun; 13(2): 157–70. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0009.

28. Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y., Bourque K., Chernova T., Nishimura H., Fitz L.J., Malenkovich N., Okazaki T., Byrne M.C., Horton H.F., Fouser L., Carter L., Ling V., Bowman M.R., Carreno B.M., Collins M., Wood C.R., Honjo T. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000 Oct 2; 192(7): 1027–34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027.

29. Taube J.M., Klein A., Brahmer J.R., Xu H., Pan X., Kim J.H., Chen L., Pardoll D.M., Topalian S.L., Anders R.A. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy. Clin Cancer Res. 2014 Oct 1; 20(19): 5064–74. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3271.

30. Rooney M.S., Shukla S.A., Wu C.J., Getz G., Hacohen N. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell. 2015 Jan 15; 160(1–2): 48–61. doi: 10.1016/j.cell.2014.12.033.

31. Droeser R.A., Hirt C., Viehl C.T., Frey D.M., Nebiker C., Huber X., Zlobec I., Eppenberger-Castori S., Tzankov A., Rosso R., Zuber M., Muraro M.G., Amicarella F., Cremonesi E., Heberer M., Iezzi G., Lugli A., Terracciano L., Sconocchia G., Oertli D., Spagnoli G.C., Tornillo L. Clinical impact of programmed cell death ligand 1 expression in colorectal cancer. Eur J Cancer. 2013 Jun; 49(9): 2233–42. doi: 10.1016/j.ejca.2013.02.015.

32. Hino R., Kabashima K., Kato Y., Yagi H., Nakamura M., Honjo T., Okazaki T., Tokura Y. Tumor cell expression of programmed cell death-1 ligand 1 is a prognostic factor for malignant melanoma. Cancer. 2010; 116(7): 1757–66. doi: 10.1002/cncr.24899.

33. Wu P., Wu D., Li L., Chai Y., Huang J. PD-L1 and Survival in Solid Tumors: A Meta-Analysis. PLoS One. 2015 Jun 26; 10(6): e0131403. doi: 10.1371/journal.pone.0131403.

34. Chen B.J., Chapuy B., Ouyang J., Sun H.H., Roemer M.G., Xu M.L., Yu H., Fletcher C.D., Freeman G.J., Shipp M.A., Rodig S.J. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res. 2013 Jul 1; 19(13): 3462–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0855.

35. Wu Y., Chen W., Xu Z.P., Gu W. PD-L1 Distribution and Perspective for Cancer Immunotherapy-Blockade, Knockdown, or Inhibition. Front Immunol. 2019 Aug 27; 10: 2022. doi: 10.3389/fimmu.2019.02022.

36. Savic S., Berezowska S., Eppenberger-Castori S., Cathomas G., Diebold J., Fleischmann A., Jochum W., Komminoth P., McKee T., Letovanec I., Jasarevic Z., Rössle M., Singer G., von Gunten M., Zettl A., Zweifel R., Soltermann A., Bubendorf L. PD-L1 testing of non-small cell lung cancer using different antibodies and platforms: a Swiss crossvalidation study. Virchows Arch. 2019 Jul; 475(1): 67-76. doi: 10.1007/s00428-019-02582-0.

37. Büttner R., Gosney J.R., Skov B.G., Adam J., Motoi N., Bloom K.J., Dietel M., Longshore J.W., López-Ríos F., Penault-Llorca F., Viale G., Wotherspoon A.C., Kerr K.M., Tsao M.S. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry Testing: A Review of Analytical Assays and Clinical Implementation in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2017 Dec 1; 35(34): 3867–3876. doi: 10.1200/JCO.2017.74.7642.

38. Valentini A.M., Di Pinto F., Cariola F., Guerra V., Giannelli G., Caruso M.L., Pirrelli M. PD-L1 expression in colorectal cancer defines three subsets of tumor immune microenvironments. Oncotarget. 2018 Jan 12; 9(9): 8584–8596. doi: 10.18632/oncotarget.24196.

39. Scheel A.H., Dietel M., Heukamp L.C., Jöhrens K., Kirchner T., Reu S., Rüschoff J., Schildhaus H.U., Schirmacher P., Tiemann M., Warth A., Weichert W., Fischer R.N., Wolf J., Buettner R. Harmonized PD-L1 immunohistochemistry for pulmonary squamous-cell and adenocarcinomas. Mod Pathol. 2016 Oct; 29(10): 1165–72. doi: 10.1038/modpathol.2016.117.

40. Shiraliyeva N., Friedrichs J., Buettner R., Friedrichs N. PD-L1 expression in HNPCC-associated colorectal cancer. Pathol Res Pract. 2017 Dec; 213(12): 1552–1555. doi: 10.1016/j.prp.2017.09.012.

41. Noh B.J., Kwak J.Y., Eom D.W. Immune classification for the PD-L1 expression and tumour-infiltrating lymphocytes in colorectal adenocarcinoma. BMC Cancer. 2020 Jan 28; 20(1): 58. doi: 10.1186/s12885-020-6553-9.

42. Huang C.Y., Chiang S.F., Ke T.W., Chen T.W., You Y.S., Chen W.T., Chao K.S.C. Clinical significance of programmed death 1 ligand-1 (CD274/PD-L1) and intra-tumoral CD8+ T-cell infiltration in stage IIIII colorectal cancer. Sci Rep. 2018 Oct 23; 8(1): 15658. doi: 10.1038/s41598-018-33927-5.

43. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., Singh N., Nottegar A., Bosse T., Miller R., Riaz N., Douillard J.Y., Andre F., Scarpa A. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019 Aug 1; 30(8): 1232–1243. doi: 10.1093/annonc/mdz116.

44. Bupathi M., Wu C. Biomarkers for immune therapy in colorectal cancer: mismatch-repair deficiency and others. J Gastrointest Oncol. 2016 Oct; 7(5): 713–720. doi: 10.21037/jgo.2016.07.03.

45. Le D.T., Uram J.N., Wang H., Bartlett B.R., Kemberling H., Eyring A.D., Skora A.D., Luber B.S., Azad N.S., Laheru D., Biedrzycki B., Donehower R.C., Zaheer A., Fisher G.A., Crocenzi T.S., Lee J.J., Duffy S.M., Goldberg R.M., de la Chapelle A., Koshiji M., Bhaijee F., Huebner T., Hruban R.H., Wood L.D., Cuka N., Pardoll D.M., Papadopoulos N., Kinzler K.W., Zhou S., Cornish T.C., Taube J.M., Anders R.A., Eshleman J.R., Vogelstein B., Diaz L.A. Jr. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25; 372(26): 2509–20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596.

46. Lau D.K., Burge M., Roy A., Chau I., Haller D.G., Shapiro J.D., Peeters M., Pavlakis N., Karapetis C.S., Tebbutt N.C., Segelov E., Price T.J. Update on optimal treatment for metastatic colorectal cancer from the AGITG expert meeting: ESMO congress 2019. Expert Rev Anticancer Ther. 2020 Apr; 20(4): 251–270. doi: 10.1080/14737140.2020.1744439.

47. Yaghoubi N., Soltani A., Ghazvini K., Hassanian S.M., Hashemy S.I. PD-1/ PD-L1 blockade as a novel treatment for colorectal cancer. Biomed Pharmacother. 2019 Feb; 110: 312–318. doi: 10.1016/j.biopha.2018.11.105.