Новая мутация в гене TP53, ассоциированная с наследственным раком молочной железы, у молодой пациентки тувинской национальности

Введение. Проблема идентификации в российских популяциях этноспецифических мутаций, ассоциированных с наследственными формами рака молочной железы, остается открытой. Технология высокопроизводительного секвенирования является методом выбора, однако существуют сложности интерпретации полученного массива данных при аннотировании их с использованием общепринятых баз данных. Так, для малоизученных популяций от 20 % молекулярных тестов сообщают о генетических вариантах неизвестного значения (Vus) или новых вариантах, которые ранее не были описаны. Для получения расширенной информации о вариантах высокопроизводительного секвенирования неизвестного значения необходимо использовать альтернативные подходы анализа данных. Материал и методы. Проведена реклассификация мутации неизвестного значения гена ТР53 с использованием базы данных activedrivedB, которая оценивает влияние мутаций на сайты посттрансляционных модификаций, и инструмента proteinpaint, который обеспечивает всестороннее и интуитивно понятное представление о геномных данных. Результаты. Мутация гена tp53 (rs1555526933) была обнаружена у молодой тувинки 44 лет с диагнозом РМЖ. В базе данных dbpubmed (rs1555526933, chr17:7579716, g>a, pro27leu) эта мутация является вариантом неизвестного значения (unknown significance) с отсутствием информации о частоте встречаемости минорного аллеля. Согласно данным инструмента activedriverdB, эта мутация расположена дистально в сайте посттрансляционной модификации белков, отвечающем за связывание с киназами, регулирующими гены клеточного цикла и др. (atm, cHeK2, cdK, mapK). Согласно данным proteinpoint, эта мутация находится в кодоне, где ранее была описана патогенная мутация гена tp53 p.leu26glnfster4 (Nm_000546.6 (tp53): c.77_80delinsaagaacgt (p.leu26fs), приводящая к формированию синдрома Ли – Фраумени (группа редких наследственных опухолевых заболеваний). Заключение. Впервые у пациентки (тувинский этнос) с ранним началом РМЖ и отягощенным онкологическим анамнезом описан вариант гена tp53 (rs1555526933), который может быть связан с синдромом наследственной предрасположенности к РМЖ, включая синдром Ли – Фраумени.

1. Sokolenko A.P., Preobrazhenskaya E.V., Aleksakhina S.N., Iyevleva A.G., Mitiushkina N.V., Zaitseva O.A., Yatsuk O.S., Tiurin V.I., Strelkova T.N., Togo A.V., Imyanitov E.N. Candidate gene analysis of BRCA1/2 mutationnegative high-risk Russian breast cancer patients. Cancer Lett. 2015; 359(2): 259–61. doi: 10.1016/j.canlet.2015.01.022.

2. Plon S.E., Eccles D.M., Easton D., Foulkes W.D., Genuardi M., Greenblatt M.S., Hogervorst F.B., Hoogerbrugge N., Spurdle A.B., Tavtigian S.V.; IARC Unclassified Genetic Variants Working Group. Sequence variant classification and reporting: recommendations for improving the interpretation of cancer susceptibility genetic test results. Hum Mutat. 2008 Nov; 29(11): 1282–91. doi: 10.1002/humu.20880. PMID: 18951446; PMCID: PMC3075918.

3. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May; 17(5): 405–24. doi: 10.1038/gim.2015.30.

4. Cherdyntseva N.V., Pisareva L.F., Ivanova A.A., Panferova Y.V., Malinovskaya E.A., Odintsova I.N., Doroshenko A.V., Gervas P.A., Slonimskaya E.M., Shivit-ool A.A., Dvornichenko V.V., Choinzonov Y.L. Ethnic aspects of hereditary breast cancer in the region of Siberia. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2014; 11–12: 72–9. doi: 10.15690/vramn.v69i11-12.1186. [Article in Russian].

5. Eccles D.M. Hereditary cancer: guidelines in clinical practice. Breast and ovarian cancer genetics. Ann Oncol. 2004; 15 Suppl 4: iv133-8. doi: 10.1093/annonc/mdh917.

6. Slatko B.E., Gardner A.F., Ausubel F.M. Overview of Next-Generation Sequencing Technologies. Curr Protoc Mol Biol. 2018; 122(1): e59. doi: 10.1002/cpmb.59.

7. Van der Auwera G.A., Carneiro M.O., Hartl C., Poplin R., Del Angel G., Levy-Moonshine A., Jordan T., Shakir K., Roazen D., Thibault J., Banks E., Garimella K.V., Altshuler D., Gabriel S., DePristo M.A. From FastQ data to high confidence variant calls: the Genome Analysis Toolkit best practices pipeline. Curr Protoc Bioinformatics. 2013; 43(1110): 11.10.1–11.10.33. doi: 10.1002/0471250953.bi1110s43.

8. DePristo M.A., Banks E., Poplin R., Garimella K.V., Maguire J.R., Hartl C., Philippakis A.A., del Angel G., Rivas M.A., Hanna M., McKenna A., Fennell T.J., Kernytsky A.M., Sivachenko A.Y., Cibulskis K., Gabriel S.B., Altshuler D., Daly M.J. A framework for variation discovery and genotyping using next-generation DNA sequencing data. Nat Genet. 2011 May; 43(5): 491–8. doi: 10.1038/ng.806.

9. McKenna A., Hanna M., Banks E., Sivachenko A., Cibulskis K., Kernytsky A., Garimella K., Altshuler D., Gabriel S., Daly M., DePristo M.A. The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res. 2010 Sep; 20(9): 1297–303. doi: 10.1101/gr.107524.110.

10. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L., Ramensky V.E., Gerasimova A., Bork P., Kondrashov A.S., Sunyaev S.R.A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods. 2010 Apr; 7(4): 248–9. doi: 10.1038/nmeth0410-248.

11. Schwarz J.M., Cooper D.N., Schuelke M., Seelow D. MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age. Nat Methods. 2014 Apr; 11(4): 361–2. doi: 10.1038/nmeth.2890.

12. Kumar P., Henikoff S., Ng P.C. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm. Nature protocols. 2009; 4(7): 1073–81. doi.org/10.1038/nprot.2009.86.

13. Kato S., Han S.Y., Liu W., Otsuka K., Shibata H., Kanamaru R., Ishioka C. Understanding the function-structure and function-mutation relationships of p53 tumor suppressor protein by high-resolution missense mutation analysis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100(14): 8424–9. doi. org/10.1073/pnas.1431692100.

14. Samaržija I. Post-Translational Modifications That Drive Prostate Cancer Progression. Biomolecules. 2021; 11(2): 247. doi.org/10.3390/biom11020247.

15. Krassowski M., Paczkowska M., Cullion K., Huang T., Dzneladze I., Ouellette B., Yamada J.T., Fradet-Turcotte A., Reimand J.ActiveDriverDB: human disease mutations and genome variation in post-translational modification sites of proteins. Nucl Acids Res. 2018; 46(D1): D901–D910. doi. org/10.1093/nar/gkx973.

16. Murakami I., Fujiwara Y., Yamaoka N., Hiyama K., Ishioka S., Yamakido M. Detection of p53 gene mutations in cytopathology and biopsy specimens from patients with lung cancer. Am J Resp Crit Care Med. 1996; 154(4 Pt 1): 1117–23. doi.org/10.1164/ajrccm.154.4.8887616.

17. Heide I., Thiede C., Sonntag T., de Kant E., Neubauer A., Jonas S., Peter F.J., Neuhaus P., Herrmann R., Huhn D., Rochlitz C.F. The status of p53 in the metastatic progression of colorectal cancer. Eur J Cancer. 1997; 33(8): 1314–22. doi.org/10.1016/s0959-8049(97)00118-4.

18. Sullivan K.D., Galbraith M.D., Andrysik Z., Espinosa J.M. Mechanisms of transcriptional regulation by p53. Cell Death Diff. 2018; 25(1): 133–43. doi.org/10.1038/cdd.2017.174.

19. Yurgelun M.B., Masciari S., Joshi V.A., Mercado R.C., Lindor N.M., Gallinger S., Hopper J.L., Jenkins M.A., Buchanan D.D., Newcomb P.A., Potter J.D., Haile R.W., Kucherlapati R., Syngal S.; Colon Cancer Family Registry. Germline TP53 Mutations in Patients With Early-Onset Colorectal Cancer in the Colon Cancer Family Registry. JAMA Oncol. 2015 May; 1(2): 214–21. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.0197.

20. Palmero E.I., Schüler-Faccini L., Caleffi M., Achatz M.I., Olivier M., Martel-Planche G., Marcel V., Aguiar E., Giacomazzi J., Ewald I.P., Giugliani R., Hainaut P., Ashton-Prolla P. Detection of R337H, a germline TP53 mutation predisposing to multiple cancers, in asymptomatic women participating in a breast cancer screening program in Southern Brazil. Cancer Lett. 2008 Mar 8; 261(1): 21–5. doi: 10.1016/j.canlet.2007.10.044.